Особенности контроля качества фармацевтических субстанций

72-2023 ав.

УДК 619:615.12:615.014:615.072:661.12

Особенности контроля качества фармацевтических субстанций

Ксения Александровна Васильева, менеджер по качеству

Екатерина Константиновна Лебедева, химик

Алексей Валерьевич Гавриков, к.б.н., директор по развитию

ООО «Мегафарм»

В статье рассматривается проблема высоких финансовых затрат отечественных производителей при проведении анализов входного контроля фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Описаны виды анализов, объем исследований и разные способы снижения затрат. Основным легитимным вариантом уменьшения стоимости анализов является надлежащий выбор поставщика исходного сырья. Помощь в этом могут оказать отечественные дистрибьютеры, обладающие квалифицированным персоналом, опытом работы, знанием зарубежных рынков фармацевтического сырья и материалов, осуществляющие их оптовые закупки. Ключевые слова: субстанция, производитель, лекарственные препараты, контроль качества, показатели качества, утвержденный поставщик, дистрибьютер.

Features of quality control of pharmaceutical substances

K.A. Vasiljeva, quality manager

E.K. Lebedeva, chemist

A.V. Gavrikov, PhD of Biology, development director

JSC Megapharm

This article discusses the problem of high financial costs of domestic manufacturers in the analysis of input control of pharmaceutical substances and excipients. It describes the types of analysis, the scope of research and various ways to reduce costs that manufacturers use. The main legitimate option to reduce the cost of analysis is the proper approval of the raw material supplier. Assistance in this can be provided distributors with qualified personnel, experience, and knowledge of foreign markets for pharmaceutical raw materials and materials and carrying out their wholesale purchases. Key words: substance, manufacturer, veterinary products, quality control, approved supplier, distributor.

Фармацевтические субстанции (ФС) – лекарственные средства в виде одного или нескольких действующих веществ, обладающих фармакологической активностью, вне зависимости от природы происхождения. Они предназначены для производства и изготовления лекарственных препаратов, при этом   определяют их эффективность [1]. Именно фармацевтические субстанции оказывают лечебный эффект, воздействуя на организм человека, животных, микрофлору и т.д. ФС характеризуется (но не ограничивается) показателями качества, указанными в сертификате производителя (паспорте), который формируется на основе нормативного документа или фармакопейной статьи (при ее наличии). Их можно условно разделить на несколько групп – описание, показатели подлинности ФС, примесей, содержание действующего вещества. Требования к конкретной субстанции указаны в фармакопеях [1]. Некоторые из них связаны с биологическим действием лекарственных препаратов. Например, пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей рассчитывают из максимальной суточной дозы ФС. Аналогично – показатель «Тяжелые металлы».

Профиль примесей ФС включает несколько видов – неорганические, родственные и остаточные растворители. Неорганические примеси включают такие показатели, как «Зола общая» (или «Зола сульфатная»), «Тяжелые металлы», «Содержание воды»; родственные – вещества родственной химической структуры действующему веществу. По происхождению родственные примеси относят к исходному сырью, промежуточным и побочным продуктам какой-либо стадии синтеза или к продуктам деградации действующего вещества. Как правило, для ФС химической природы родственные примеси определяют хроматографическими методами: ВЭЖХ, реже – ГХ или ТСХ. В зависимости от параметров безопасности примесей устанавливают их пределы содержания в ФС. Остаточные растворители устанавливают в ФС методами ГХ. Введение в спецификацию ФС тех или иных растворителей, используемых в технологии синтеза ФС, зависит от их класса опасности и стадии производства, на которой они используются.

Разработчики ФС при составлении DMF (Drug Master File или мастер-файла активной фармацевтической субстанции, МФАФС) также должны оценивать наличие в ФС генотоксических и элементных примесей [5, 7, 8], которые могут присутствовать в субстанции вследствие особенностей технологии ее синтеза. Однако данные показатели не всегда имеются в спецификации качества ФС. Доказательство их отсутствия приводятся в качестве анализа рисков в тематической части DMF или в ходе валидационных процедур по производству первых трех серий ФС.

Немаловажным блоком показателей качества является микробиологическая чистота ФС и требования к содержанию бактериальных эндотоксинов. Основные из них – общее число аэробных микроорганизмов (total aerobic microbial count, TAMC) – не более 10³/г (или на мл); общее число дрожжевых и плесневых грибов (total combined yeasts/moulds count, TYMC) – не более 10²/г (или на мл). В Государственной Фармакопее требования к ФС зависят от формы лекарственного препарата. В целом, они намного жестче, чем в остальном мире [2]. Безусловно, это вызывает определенное недопонимание между отечественными производителями готовых лекарственных средств и производителями ФС из Китая или Индии.

В спецификации качества ФС могут быть такие показатели, как размер частиц и/или насыпная плотность. Они важны для таких лекарственных форм, как таблетки или инъекционные суспензии, в которых размер частиц влияет на биодоступность действующего вещества из внутримышечного (подкожного) лекарственного депо.

Таким образом, сертификат ФС может содержать большое количество показателей качества, для определения которых нужны физико-химические, хроматографические и микробиологические лаборатории соответствующего приборного оснащения с квалифицированным персоналом.

Стоимость анализов ФС в аккредитованных лабораториях (согласно ГОСТ ISO/IEC 17025) г. Москвы для амоксициллина тригидрата, в спецификации качества которого 14 показателей, составляет около 56 тыс. рублей. Наиболее дорогие из них: показатели «Количественное определение» и «Родственные примеси» – по 8250 руб., «Размер частиц» методам лазерной дифракции – 5460 руб. Для субстанции цефалоспоринового антибиотика цефтиофура гидрохлорида, имеющего в спецификации также 14 показателей, стоимость достигает около 60,5 тыс. руб.; для фармацевтического растворителя МСТ (триглицериды средней цепи, реализуемые в Российской Федерации под брендом «Килвермин-Т810М»), имеющего 18 показателей качества в спецификации, – приблизительно 64 тыс. рублей. Однако данные расценки составлены только на основе прейскурантов лабораторий. При обращении в них необходимо предоставить хроматографические колонки, стандартные образцы (действующего вещества, примесей, пригодности хроматографической системы). Например, для определения эндотоксинов в субстанциях плохо растворимых в воде веществ (по классификации ГФ – мало растворимых, очень мало растворимых, практически нерастворимых), необходим метанол «endotoxin free», который лаборатория тоже берет у заказчика.

Таким образом, для отечественного производителя нескольких (двух-трех) лекарственных средств стоимость анализов исходного сырья (ФС, вспомогательных веществ и упаковки) может достигать миллиона рублей в год.

Многие производители указывают в собственных спецификациях только критические показатели качества, т.е. те, которые влияют на лекарственный препарат. Однако наличие таких параметров подразумевает, что на стадии разработки он был хорошо изучен, проведены исследования стабильности (особенно стрессовые испытания) опытных серий, изготовленных из ФС разных производителей. В процессе этих испытаний выявлены критические показатели качества ФС. Однако, нередко критические показатели просто «назначаются». Производители устанавливают показатели «Внешний вид», «Подлинность», «Содержание ДВ» и «Значение рН» (показатель, который, при его наличии, определить довольно просто). Безусловно, подобный подход удешевляет стоимость анализов исходного сырья, хоть и необоснованно.

У некоторых производителей для определения показателя «Содержание ДВ» для ряда субстанций применяют не оригинальные методы (или фармакопейные), а собственные разработки. Это касается определения содержания ДВ методом ВЭЖХ. Подобный подход позволяет использовать одну – две хроматографические колонки и примерно одинаковые подвижные фазы на десяток ФС, что значительно удешевляет анализы исходного сырья. Также в некоторых ситуациях для выявления показателя «Родственные примеси» методом ВЭЖХ берут не оригинальные/фармакопейные методы, требующие дорогих стандартных образцов, а методы внутренней нормализации. Однако использование собственных методов требует не только стандартной валидации, но и определения сходимости с методами производителя ФС (или же фармакопейными). Необходимо помнить, что производитель ФС принимает претензии по качеству, только в случае проведения анализов оригинальным методом.

Можно задать вопрос руководству отечественных производителей готовых лекарственных препаратов – зачем Вы проводите измерения показателей качества исходного сырья? Обычно они отвечают, что должны убедиться в качестве исходного сырья перед тем, как брать его в производство. Это противоречит всей концепции GMP. Производитель заявляет, что покупка исходного сырья – лотерея. Он не прогнозирует заранее положительный результат и должен каждый раз проверять его, проводя анализы по всей спецификации производителя ФС. Давайте рассмотрим, какие требования выдвигает GMP к спецификациям исходного сырья, взяв за основу Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» [4] и Приказа Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» [3]. В п. 4.14 Решения 77 в требованиях к спецификациям на исходные и упаковочные материалы указано, что они должны содержать наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов», качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов. Текст 916 Приказа отличается в этом пункте незначительно. В п.5.35 Решения 77 сказано, что производители готовой продукции несут ответственность за все испытания исходных материалов, которые даны в регистрационном досье. Они могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но должны как минимум выполнить проверку на подлинность каждой серии согласно приложению № 8. В тексте 916 Приказа, данный пункт отсутствует. П. 74 Приложения 1 к Решению 77 «Требования к производству стерильных лекарственных средств» гласит, что микробная контаминация исходного сырья и материалов должна быть минимальной, а спецификации на них включать требования к микробиологической чистоте. В части «Принцип» Приложения 2 к Решению 77 «Требования к производству биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения» сказано, что спецификации на продукцию (в частности в фармакопейных и общих фармакопейных статьях, регистрационном досье) должны содержать допустимый уровень бионагрузки (с указанием степени и стадии) для веществ и материалов, или требования к их стерильности. Текст 916 приказа аналогичен.

Таким образом, в требованиях GMP нет никаких указаний на то, что производитель готовых лекарственных средств должен анализировать все показатели качества из сертификата производителя ФС. Более того, они могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов.

Возникает вопрос, для каких целей нужно определять показатели «Значение рН», «Сульфатная зола» или «Удельное оптическое вращение»? Если производитель утвержден и нет сомнений в качестве его субстанции, то все показатели, по сути, превращаются в определение их подлинности. Более того, показатель «Содержание ДВ», который используют в технологических расчетах при загрузке ФС для серии лекарственного препарата, измерять нет необходимости. При содержании ДВ по спецификации более 98 % и относительной погрешности метода 1 %, производитель ФС и потребитель при анализе получат от 98 до 100 %. Именно этот тезис приводится в п. 5.35 Решения 77.

Правила GMP позволяют не проводить анализы исходного сырья, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ за исключением подлинности. Требования к микробиологической чистоте и уровню эндотоксинов существуют для ряда направлений. Производитель готовых лекарственных средств должен их знать.

Утвержденный производитель ФС – это производитель, с ФС которого осуществлялась фармацевтическая разработка и он указан в регистрационном досье на лекарственный препарат. Известно, что внесение в досье нового производителя ФС требует предоставления ряда документов, особенно отчетов по стабильности лекарственного препарата. Использование субстанций производителей, с которыми не осуществляли исследований не только не законно, но может привести к значительным проблемам с готовым лекарственным препаратом, начиная от его стабильности и заканчивая токсичностью, биодоступностью и сниженным терапевтическим эффектом. В Решении 77 необходимость работы с утвержденными поставщиками материалов и получение их только в процессе утвержденной цепи поставки описывается в пунктах 1.4, 4.14, 5.27-5.30, глава «Исходные материалы» (п.5.27-5.39), п.7.30 и 7.33 части II «Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов». В итоге, утвержденный поставщик – это поставщик, относительно которого проведен и задокументирован выбор, квалификация и поддержание статуса (п.5.27); с которым согласованы требования к качеству исходных материалов, т.е. спецификации (п.5.28); установлена прослеживаемая цепь поставки (п.5.29); проведены аудиты производителей и дистрибьютеров ФС (п.5.29).

У производителя ГЛС должны быть утверждена процедура по выбору поставщика, способного поставлять продукцию согласованного качества, регулярно в определенные сроки. Для этого необходимо провести первичную оценку соответствия качества ФС поставщика требованиям спецификаций производителя ГЛС, проверить наличие необходимых сертификатов (GMP, например), пригодность ФС в производстве ГЛС, произвести опытные серии и исследовать их стабильность.

В пакет документов по квалификации поставщика входят лицензия и сертификаты, анкета и решение аудита на соответствие требованиям надлежащей производственной практики. По требованию GMP, аудит должен иметь соответствующую продолжительность и область (п.5.29 Решения 77). Выбор и квалификация могут частично совпадать. В качестве процедуры утверждения должно быть соответствие внутренней спецификации производителя ГЛС – перечень требований к поставщику.

И главное – однажды проведенное утверждение поставщика нуждается в постоянном обновлении статуса. Поставщика оценивают по времени или от поставки к поставке. Обычно это связано с отсутствием изменений, претензий по качеству (в т.ч. OOS – Out Of Specification), своевременные поставки.

Производителям ГЛС необходимо согласовывать с поставщиком внутренние спецификации, так как он может принимать претензии только по согласованным показателям качества. При купле-продаже ФС, если нет согласованных спецификаций, единственным документом, описывающим качество ФС, является паспорт (сертификат анализа) производителя. С другой стороны, производитель ГЛС часто включает во внутренние спецификации свои требования к ФС, критические для его ГЛС. Производителю ГЛС необходимо согласовать с производителем ФС дополнительные параметры качества, которые не только вносят в сертификат анализа производителя ФС или в дополнительное соглашение, но по которым должен осуществляться приемочный контроль, и обеспечиваться соответствие ФС в течение всего срока годности. Такая работа требует очень трудоемкого переговорного процесса. Производители ФС редко идут на внесения изменений в свою документацию. Причины этого следующие: шаблон сертификата анализа ФС производителя утвержден местными FDA или другими контролирующими органами. Внесение изменений требует повторного утверждения и является крайне трудоемким процессом; внесение изменений требует внедрения новых аналитических методов, создания пакета документов – внутренних СОП, инструкций, методик, расширения номенклатуры материалов, проведения дополнительных долгосрочных исследований. Объемы ФС, которые собирается приобретать производитель ГЛС небольшие, перспективы их увеличения не ясны. При этом отсутствует юридический документ, обязывающий приобретать оговоренное количество ФС в год.

Для небольших отечественных производителей большинство процедур по квалификации ФС, их грамотному анкетированию и аудиту, согласованию спецификаций и контролю изменений неподъемная работа, не говоря о знании и согласовании цепей поставок и связанных с ними рисков. Однако ее можно предать отечественному дистрибьютеру, осуществляющему поставки ФС и вспомогательных веществ. Они обладают квалифицированным персоналом, опытом работы, знанием зарубежных рынков фармацевтического сырья и материалов, что в совокупности позволяет создать профессиональный пакет документации, способный удовлетворить аудиторов Россельхознадзора.

В него входят: анкеты производителей ФС; протоколы анализа рисков при выборе поставщика; протоколы анализа рисков в цепи поставки; НД на ФС, отражающий все аспекты качества субстанции; согласованные спецификации качества; протокол аудита производителя ФС.

У большинства отечественных производителей уже существуют производители ФС, включенные в регистрационное досье на лекарственный препарат. В этом случае дистрибьютер может помочь осуществить ретроспективное утверждение производителя ФС.

Заключение. Одним из путей снижения финансовых затрат на определение показателей качества ФС при входном контроле является утверждение поставщиков в соответствии с требованиями GMP. Это позволяет использовать часть результатов из сертификата производителя ФС. Однако надлежащее утверждение поставщика сложный и трудоемкий процесс для небольшого отечественного производителя. В этом случае помощь может оказать дистрибьютер, знающий рынок ФС, который возьмет на себя профессиональные переговоры с производителем, его анкетирование и проведение аудита.

Литература

1. Государственная Фармакопея XIV, ОФС.1.1.0006 «Фармацевтические субстанции».
2. Государственная Фармакопея XIV, ОФС.1.2.4.0002 «Микробиологическая чистота».
3. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики».
4. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза».
5. Решение Совета Евразийской Экономической Комиссии от 03.11.2016 № 78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».
6. European Pharmacopoeia, Tenth Edition, 5.1.4. Microbiological Quality Of Non-Sterile Pharmaceutical Preparations And Substances For Pharmaceutical Use.
7. ICH guideline M7 (R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk, EMEA, EMA/CHMP/ICH/83812/2013, 25/08/2015.
8. ICH Q3D Elemental impurities – Scientific guideline, EMEA, EMA/CHMP/ICH/353369/2013, 02/05/2022.

Читать статью