Отбор пробы фармацевтической субстанции

Введение в проблему

Фармацевтические субстанции реализуются в разных фасовках, наиболее распространенной из которых является фибровый барабан (или пластиковая бочка из ПЭВД) на 25 кг, в котором в двойном пакете из полиэтилена низкого давления (ПЭНД) находится фармацевтическая субстанция. Реже – первичная упаковка в виде алюминиевого бидона с фармацевтической субстанцией от 0,5 до 15 кг. Пакеты первичной упаковки имеют перекрученный конец с затянутой пластиковой стяжкой, которая является пломбой, уникальной для каждого производителя. Практически всегда упаковка субстанции у производителя происходит в зоне чистоты класса D (В соответствии с приказом Минпромторга № 916 от 14.06.2013, Прил. 1, п.11), за исключением стерильных субстанций – для них упаковка осуществляется в зоне класса А. В данном случае фибровый барабан играет роль вторичной упаковки, осуществляющей защиту первичной упаковки от повреждений.

Необходимость отбора пробы фармацевтической субстанции может возникнуть на всех этапах «жизненного пути» фармацевтической субстанции:

• на площадке производителя ФС – для предоставления образца для тестирования, разработки, контрольного образца,
• на таможне при таможенном досмотре товара – для проведения таможенной экспертизы,
• у дистрибьютера ФС – для предоставления образца производителю ГЛС, для арбитража,
• на площадке производителя ГЛС – для любых целей.

И если на площадках производителей ФС и ГЛС существуют все необходимые условия – зоны отбора проб требуемого класса чистоты, условия подготовки спецодежды для персонала, необходимое оборудование – пробоотборники, обученный персонал; процессы очистки и дезинфекции фасовки и процесс отбора проб валидированы, то ни на таможенных складах, ни на складах дистрибьютера подобной системы не создано.

Отбор пробы при таможенных процедурах

Рассмотрим таможенный осмотр товара. Данная процедура регулируется ТК ЕАЭС, статья 393 «Отбор проб и (или) образцов товаров, изъятие таможенных, транспортных (перевозочных), коммерческих и иных документов, средств идентификации для проведения таможенной экспертизы». Эта статья описывает общий порядок отбора образцов товаров и документов. Также таможенные органы руководствуются приказом Федеральной таможенной службы от 7 мая 2021 г. № 384 «Об утверждении Порядка отбора проб и (или) образцов товаров для проведения таможенной экспертизы». Данный приказ относительно фармацевтической продукции описывает отбор 3 упаковок для розничной продажи (п.36 Приложения), что не подходит для фармацевтических субстанций. Чаще таможенные органы определяют фармацевтические субстанции как Группу 29 ТН ВЭД ЕАЭС, «Органические химические соединения» (п.35 Приложения), которые отбирают в количестве 3 пробы по 100 г и образец упаковки. Какой-либо другой процедуры, помимо описанных, которая бы уточняла порядок отбора образцов фармацевтических субстанций у таможенных органов нет.

В итоге вскрытие первичной и вторичной упаковки таможенными службами Российской Федерации происходит на складе временного хранения в неконтролируемых условиях.

Вскрытие в неконтролируемых условиях первичной упаковки приводит к заражению фармацевтических субстанций контаминантами окружающей среды, как следствие – к утрате свойств фармацевтических субстанций, описанных как показатели качества в приложенных к товару сертификатах производителей и, соответственно, к невозможности дальнейшего использования испорченного сырья в производстве лекарственных средств. Для конкретики уточним, что изменяются показатели – «Остаточная влажность», «Механические включения», «Микробиологическая чистота» и, безусловно, если субстанция стерильна – «Стерильность». Согласно правилам надлежащей дистрибьюторской практики, данный товар не может быть передан производителю готовых лекарственных средств из-за несанкционированного вскрытия упаковки.

Отбор проб при осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для ветеринарного применения

Существует законодательная процедура, в рамках которой отбор проб фармацевтических субстанций могут осуществлять сотрудники Россельхознадзора. Это приказ Россельхознадзора от 13.06.2018 N 605 "Об утверждении Порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для ветеринарного применения".

Суть приказа заключается в следующем: производители лекарственных средств для ветеринарного применения при выпуске новых серий в оборот и дистрибьютеры при ввозе средств в РФ обязаны передавать информацию о произведенных/ввезенных сериях в Россельхознадзор. На основании переданной информации Россельхознадзор формирует годовой план по выборочному контролю лекарственных средств для подтверждения соответствия требованиям фармакопейной статьи или нормативного документа. Далее по результатам испытаний отобранных проб осуществляется принятие решения о дальнейшем гражданском обороте серии и т.д.

Фармацевтические субстанции точно так же подпадают под действие приказа, как и готовые лекарственные препараты (п.2 Приказа). Дистрибьютеры являются субъектами обращения лекарственных средств, у которых может быть осуществлен отбор проб. Однако складские комплексы дистрибьютеров не имеют оборудованных помещений класса D (или А(В) – для стерильных субстанций), необходимого оборудования и обученного персонала для проведения отбора проб.

Приказ 605 не содержит описания условий отбора образцов. Есть указание на количество – для фармацевтических субстанций – 10 г (п.19 Приказа). Есть дополнительное требование о необходимости предоставления вместе с отобранными пробами стандартных образцов (п.22 Приказа). Здесь возникает ряд вопросов: где взять стандартные образцы (СО) дистрибьютеру? Заказывать отдельно после отбора проб? – это дополнительные расходы и дополнительные сроки на доставку СО в РФ. Иметь ко всей складской номенклатуре дополнительное хранилище СО? Непонятно. В Приказе нет указания в какой срок должны быть предоставлены стандартные образцы, однако вся дальнейшая процедура – сроки проведения испытаний, сроки предоставления экспертного заключения, сроки размещения информации в сети интернет – жестко регламентированы. Т.е. дистрибьютер рискует попасть в ситуацию, когда не выполнит требования Россельхознадзора просто потому, что не успеет предоставить СО, и субстанция будет забракована «по формальному признаку».

Также, отобранные в неконтролируемых условиях пробы могут быть забракованы экспертными организациями по показателям, «испорченным» ненадлежащим отбором (например, по показателю «Потеря в массе при высушивании»).

С другой стороны, 605 Приказ довольно жесткий: в случае забраковки фармацевтической субстанции предусмотрен следующий порядок действий. После вынесения РСХН решения об изъятии, уничтожении выявленной партии недоброкачественного лекарственного средства (п.31) на основе отрицательного экспертного заключения (п.30), владелец недоброкачественных лекарственных средств обязан исполнить решение Россельхознадзора в течение 30 рабочих дней (п.32). Обжалование решения Россельхознадзора доступно владельцу лекарственных средств только в судебном порядке (п.32).

Конечно, в приказе также предусмотрено, что в случае подтверждения соответствия других частей данной серии лекарственного средства, они могут получить разрешение о дальнейшем гражданском обороте (п.33). Но в случае дистрибьютера возникает ситуация, когда вся серия тестируемой фармацевтической субстанции находится на его складе и, соответственно, подпадает под уничтожение в случае отрицательного экспертного заключения.

Таким образом, роль надлежащего отбора проб в контексте 605 Приказа имеет высочайшую значимость.

Арбитражный отбор проб

Помимо таможенных органов и Россельхознадзора необходимость отбора проб фармацевтической субстанции может возникать между двумя субъектами фармацевтической деятельности: дистрибьютером, реализующим фармацевтическую субстанцию, и производителем ГЛС, приобретающим субстанцию для производства собственных лекарственных средств. Данная необходимость возникает в двух случаях – если дистрибьютер хочет предложить субстанцию производителю ГЛС для оценки пригодности использования в производстве уже выпускаемого лекарственного препарата или для разработки нового препарата. Как правило, ответственные дистрибьютеры стараются или передать фасовку фармсубстанции целиком или запросить образец небольшого количества у производителя фармсубстанции (упакованный в надлежащих условиях).

Второй вариант – арбитражный отбор проб: если для подтверждения качества фармсубстанции необходимо передать образец в независимую аккредитованную лабораторию. В этом случае производитель готовых лекарственных средств, который приобрел фармацевтическую субстанцию, обнаружил при входном контроле качества несоответствие требованиям спецификации (OOS) и выставил претензию дистрибьютеру. Если претензия вызывает у дистрибьютера вопросы – он может настаивать на комиссионном отборе проб и последующей проверке несоответствующего показателя в аккредитованной лаборатории. К сожалению, не все фармацевтические заводы готовы допустить постороннего специалиста в собственные производственные помещения для проведения независимого отбора проб. Т.е. в этом случае опять же необходима третья организация, осуществляющая отбор проб из невскрытой фасовки фармацевтической субстанции в надлежащих условиях.

Нормативные требования к отбору проб

Требования к отбору проб фармацевтической продукции в целом и фармацевтических субстанций в частности описываются рядом нормативных документов. Основной и наиболее полный документ – Государственная Фармакопея. В ОФС 1.1.0004.15 «Отбор проб» есть указания, что «Методика отбора должна предусматривать предотвращение загрязнения лекарственных средств и материалов, из которых отбираются пробы, самих отбираемых проб, а также других лекарственных средств, материалов и окружающей среды». И указания по оборудованию для отбора проб: «Используемые пробоотборники должны быть чистыми и сухими, в случае использования пробы для определения микробиологической чистоты – стерильными». Есть общие указания, касающиеся помещений: «Все операции, связанные с отбором проб следует выполнять должным образом в отдельно взятом помещении или специально отведенном месте…» Больше в ОФС каких-либо указаний на контролируемые условия отбора проб нет.

Существует ГОСТ 31929-2013 «Средства лекарственные для ветеринарного применения. Правила приемки, методы отбора проб». Данный документ не приводит требования к условиям отбора проб.

Существует ГОСТ Р 58972-2020 «Оценка соответствия. Общие правила отбора образцов для испытаний продукции при подтверждении соответствия», который не относится к фармацевтической промышленности.

Существует ряд требований к контролируемым условиям отбора проб в правилах надлежащей производственной практики, изложенной в Решении № 77 от 03.11.2016 Совета Евразийской Экономической Комиссии «Об утверждении правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» (аналогичные положения существуют в приказе № 916 Минпромторга):

«Часть I, Гл 3. Помещения: 3.22. Как правило, должна быть отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

Часть I, Гл 5 Производство: 5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства.

Часть I, Гл 6 Контроль качества: 6.11. Отбор проб следует осуществлять и документально оформлять в соответствии с документированными процедурами, которые определяют: … любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ».

Приложение 8. Требования к отбору проб исходных и упаковочных материалов. Не уточняют требования к контролируемым условиям.

Таким образом, в правилах GMP существуют общие требования к предотвращению контаминации исходных материалов (т.е. фармацевтических субстанций) в процессе отбора проб. Методическая часть, документ, описывающий методику надлежащего отбора проб, отсутствует. Для фармацевтических предприятий, осуществляющих производство согласно GMP, в таком документе нет необходимости: они могут обеспечить надлежащий отбор проб на собственных площадях. Но для всех других субъектов фармацевтической деятельности – дистрибьютеров, аккредитованных лабораторий, РСХН, таможенных органов, методические рекомендации надлежащего отбора проб необходимы.

Предложения на сегодняшний день

В настоящий момент для создания механизма надлежащего отбора проб, который будет являться арбитражным для субъектов фармацевтической деятельности отсутствует нормативный документ. Лаборатории, аккредитованные по ГОСТ ИСО/МЭК 17025 могут проводить надлежащий отбор проб, и компания «Мегафарм» этим пользуется. Наши специалисты и наши клиенты имеют твердую уверенность, что пробы фармацевтических субстанций и исходная фасовка не контаминированы в процессе отбора проб и значения всех показателей качества субстанции соответствуют значениям, указанным в сертификате производителя.

Методика следующая. Невскрытую фасовку фармацевтической субстанции сотрудники ООО «Мегафарм» доставляют в лабораторию, аккредитованную по ГОСТ ИСО/МЭК 17025. Сотрудники лаборатории проводят очистку и дезинфекцию фасовки в соответствии со своими внутренними требованиями к дезинфекции материалов, передаваемых в стерильную зону. Микробиологи, работающие на постановке анализов «Стерильность / Микробиологическая чистота» вскрывают первичную упаковку фармацевтической субстанции и стерильными пробоотборниками отбирают необходимое количество пробы. Первичную фасовку тщательно закрывают (заматывают, стягивают стяжкой), фасовку опечатывают, отобранную пробу опечатывают и маркируют. Фасовку возвращают сотрудникам ООО Мегафарм, которые отвозят ее на склад компании, проба поступает по целевому назначению (может остаться в этой же лаборатории для проведения последующих анализов).

Однако лаборатории осуществляют данную деятельность – надлежащий отбор проб, только в рамках «технической помощи». Т.е. эта деятельность не входит в их область аккредитации (и, строго говоря, результат не может быть принят как «арбитражный»), а расширить область аккредитации они не могут, т.к. нет нормативного документа – ГОСТа, МУ, НД, устанавливающего требования именно к надлежащему отбору проб.

При этом, описанный нормативный документ совершенно не нужен фармацевтическим производителям, которые осуществляют надлежащий отбор проб в рамках своей системы качества при штатном функционировании производства. Но для других участников фармацевтической деятельности – дистрибьютеров фармсубстанций, лабораторий, контролирующих органов (Россельхознадзора и Федеральной Таможенной Службы) документ, описывающий требования к надлежащему отбору проб фармацевтических субстанций крайне необходим.

Именно с разработки, согласования и утверждения данного документа необходимо начинать работу по надлежащему отбору проб.