Роль дистрибьютера в контроле изменений

Контроль изменений — одно из основных понятий GMP, GDP и других надлежащих практик. При надлежащем производстве лекарственных средств крайне необходимо знание того, что качество материалов (действующих и вспомогательных веществ), используемых в производстве лекарственного препарата осталось тем же, что и при разработке. При этом, понятие «качество» никоим образом не должно ограничиваться спецификацией на субстанцию, а должно описываться всем комплектом документов в соответствии с требованиями 61ФЗ¹ и Приказа № 4².

Изменения, влияющие на качество субстанции, а соответственно, на качество лекарственно препарата подразделяют на несколько типов.

• Изменения, касающиеся юридической информации — наименования производителя, его адрес, наименование субстанции (изменение бренда). Данные изменения не касаются качества субстанции напрямую, однако изменения в этих пунктах делают регистрационное досье недействительным. Фактически данная ситуация подпадает под определение об фальсифицированном лекарственном средстве (лекарственное средство, сопровождаемое ложной информацией о его составе и (или) производителе).
• Изменения, касающиеся статуса лицензии на производство и сертификатов GMP. Если у производителя появляется период, в который у него нет действующего сертификата, то по международному законодательству, серии, выпущенные в этот период, не соответствуют требованиям GMP.
• Изменения, касающиеся технологического процесса. Данный тип изменений критичен, т.к. может привести к изменению профиля примесей, не отраженных в спецификации. Например, замена растворителя при синтезе с этанола на метанол может привести к значительному увеличению токсичности субстанции. Введение катализатора приведет к увеличению содержания тяжелых металлов и, опять, к увеличению токсичности субстанции и/или влиянию на стабильность лекарственного препарата. Для вспомогательных веществ (например, фракционированных или химически модифицированных масел, полимеров) изменения в технологии производства может привести к изменению их солюбилизирующих, эмульгирующих и других свойств, влияющих на стабильность лекарственного препарата (выпадении в осадок в растворах, расслоение эмульсий, спекание суспензий). При этом проблемы со стабильностью могут проявиться не сразу, а через продолжительный срок времени в виде претензии от клиентов или при плановом пересмотре архива.
• Изменения, касающиеся методов контроля качества субстанций, используемых стандартных образцов. Также критические изменения, способные привести к расхождению результатов между производителем ФС, производителем ГЛС и контролирующими органами (лабораториями ВГНКИ). Данные расхождения могут привести к необоснованным забраковкам ФС, приостановлением производства ГЛС из-за отсутствия первичного материала. Одним из ярких примеров сильных расхождений может являться субстанция колистина сульфата. В Европейской фармакопее 8.0 при анализах композиции и родственных примесей (ВЭЖХ) используется стандартный образец colistin sulfate CRS. В ЕР 9.6 — стандартный образец colistin for system suitability CRS. В ЕР 8.0 композиция колистина включает себя 5 компонентов, в ЕР 9.6 — 11 компонентов и 2 примеси. Требования к содержанию колистина в ЕР 8.0 — минимум 77 %, в ЕР 9.6 — минимум 86 %. Также изменились размеры колонки, температура процесса и многое другое. Требования настолько изменились, что фактически получились две разные субстанции. Похожие изменения в версиях фармакопейного анализа были введены также для тилозина тартрата и ряда других субстанций.
• Изменения, касающиеся упаковки и маркировки субстанции. Упаковка и маркировка являются дополнительной подлинностью фармацевтической субстанции. Изменения в этом пункте потребует внесения изменения в регистрационное досье.

Производитель ГЛС, даже когда работает с производителем ФС напрямую, осуществляет нерегулярное приобретение субстанций, не чаще 1 раза в год по договору куплипродажи, который не несет дополнительных обязательств. Не многие производители ФС будут заключать с производителями ГЛС договора, обязующие их сообщать об изменениях. Часто российский производитель ГЛС работает с иностранным дистрибьютором, принимая его за производителя, и не имея понятия ни об источнике субстанции, ни об изменениях у настоящего производителя. Иностранный дистрибьютор осуществляет продажу ФС с собственным паспортом качества, быстро соглашается на внесение любых изменений в спецификацию (например, добавление обсемененности) и может поставлять субстанции разных производителей (берет, где дешевле).

Редко, когда между производителем ФС и производителем ГЛС, которые работают напрямую, существует налаженный контроль изменений.

С другой стороны, крупный Российский дистрибьютор, такой как компания Мегафарм, может выстроить отношения с производителями ФС на другой основе.

Компания Мегафарм имеет большой опыт работы на Китайском и Индийском фармацевтическом рынке. В штате компании есть сотрудники китайцы, дислоцированные в Шанхае, которые могут осуществить проверку любого поставщика — проверку его лицензии на производство и экспортной лицензии, сертификата GMP, других сертификатов, как по национальным базам, так и послав запрос в торговопромышленную палату провинции размещения производителя или посетив производственную площадку «вживую» (проведя аудит).

Компания Мегафарм осуществляет закупки фармацевтических субстанций в больших объемах (для многих клиентов, производителей ГЛС), что делает ее приоритетным покупателем и «утяжеляет» ее переговорную базу.

С некоторыми избранными производителями ФС у компании Мегафарм заключены Соглашения по качеству, которые подробно описывают обязательства производителей по контролю изменений и порядку передачи информации по изменениям — почтовое отправление официальных писем, отправление сообщения по электронной почте или мессенджерам, телефонный звонок по экстренному каналу.

Субстанции, по которым осуществляется контроль изменений имеют всю необходимую документацию для регистрации в составе лекарственных препаратов, созданную на основе DMF производителей. Документация прошла тщательную проверку химиками компании Мегафарм. Контроль изменений со стороны компании Мегафарм позволит отечественным производителям ГЛС поддерживать стабильное качество выпускаемых лекарственных препаратов.

Директор по развитию, к. б. н. Гавриков Алексей

¹ Федерального закона от 12.04.2010 N 61ФЗ «Об обращении лекарственных средств» ст. 17, п.3.4.

² Приказ Минсельхоза от 10 января 2018 г. N 4, Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат для ветеринарного применения и требований к документам в его составе и порядка представления документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для ветеринарного применения в целях государственной регистрации, п.6.