Регистрация фармацевтических субстанций

Ошибки при регистрации фармацевтических субстанций в составе лекарственных препаратов

При регистрации фармацевтической субстанции (ФС) в составе лекарственного препарата от производителя требуется предоставить комплект документов на данную субстанцию, который включает в себя:

• сведения о организации-производителе ФС;
• копия сертификата GMP производителя и его нотариально заверенный перевод на русский язык;
• описание технологического процесса производства ФС;
• информацию о примесях и используемых органических растворителях;
• спецификацию на ФС;
• описание методик контроля качества;
• описание характеристик и свойств упаковочных материалов и укупорочных средств;
• результаты анализа 3-х серий ФС;
• перечень стандартных образцов или веществ, используемых при осуществлении контроля качества ФС;
• данные о стабильности ФС;
• сертификаты качества серий ФС.

Данный комплект документов намного лучше описывает качество субстанции, чем спецификация, т.к. отдельные показатели качества не могут в полной мере отражать свойства, примеси, стабильность конкретной ФС. Комплект документов является «выжимкой» из открытой части DMF (Drug Master File) производителя на субстанцию. При этом сведения о производителе показывают прозрачность происхождения ФС, а наличие сертификата GMP является подтверждением стабильности производства, т.е. того что заявленное качество будет постоянным от серии к серии.

Описание технологии производства и информация о примесях являются такими же показателями качества ФС, как и те, что отражены в спецификации. Если в технологическом процессе заявлены катализаторы, то в спецификации обязательно должен присутствовать тест на тяжелые металлы, или должны быть более конкретные указания (например, остаточное содержание палладия, если использовался палладиевый катализатор). Если в технологии синтеза использовали метанол, то требования к его содержанию должны быть отражены в анализе на остаточные растворители.

Результаты анализа серий ФС показывают не просто соответствие спецификации, а производственную вариабельность каждого тестируемого параметра.

Описание упаковочных материалов является дополнительным показателем подлинности ФС, которая не может поступить потребителю в фасовке, которая была не заявлена при регистрации.

Данные о стабильности субстанции показывают не только стабильность ее показателей в течение определенного срока, но и наличие тенденций, например, рост концентрации родственной примеси, изменение цветности и т.д.

И, безусловно, методики контроля качества. Здесь недостаточно указаний на фармакопею, согласно которой выполнялся тот или иной анализ — у каждого производителя могут быть некоторые отличия (например, в пробоподготовке), направленные на получение более полных данных о его субстанции. Тем более, если субстанция (или какой-либо ее анализ) не прописана в фармакопеях.

Таким образом, весь комплект документов на ФС крайне важен и наиболее полно описывает качество субстанции.

В настоящий момент есть две основные ошибки, которые совершают производители готовых лекарственных средств (ГЛС) при подготовке комплекта документов на ФС.

1. Получение DMF или его частей из непроверенного источника. Часто производители ГЛФ работают не с самим производителем ФС (хотя им так кажется), а с неким дистрибьютером в Китае (или Индии). Иностранный дистрибьютер делает сертификаты качества серий со своим логотипом, может быстро изменить состав спецификации (ни один производитель, работающий по GMP не введет по первому требованию новый показатель качества в спецификацию, т.к. это новый анализ, материалы, валидация, проверка архива по данному показателю, проверка стабильности по данному показателю). Иностранный дистрибьютер предоставляет «какой-то» DMF. Производитель ГЛС вкладывает эти документы в свое досье на лекарственный препарат и забывает про них. Конечно качество поставляемых субстанций при подобной работе будет разное (китайский дистрибьютер будет перехватывать ФС там, где дешевле). Предоставленная документация и ФС не будут соответствовать друг другу.

2. Отсутствие верификации методов КК на ФС в ОКК производителя ГЛС. Часто предоставленные документы кроме отдела регистрации никто не видит. Более того, руководители ОКК с «ленинским прищуром» объясняют, что внедрять 10 методов ВЭЖХ на 10 субстанций не оптимально — у них внедрено 2 метода на все 10 субстанций — расход растворителей оптимизирован, персонал не путается. Подобный подход — полное право производителя ГЛС, но проверить методы, подаваемые в регистрационное досье крайне необходимо, т.к.

• Производитель ФС будет принимать претензии только по аналитике, проведенной собственными методами.
• В случае выборочной проверки Россельхознадзора при анализе качества ФС (в соответствии с Приказом Россельхознадзора № 605 от 13.06.2018), специалисты ВГНКИ будут использовать ту методологию, которая представлена в регистрационном досье.

К сожалению, как показывает многолетняя практика, производители ФС, особенно из Индии и Китая имеют несколько комплектов документации. Т.к. DMF содержит достаточно конфиденциальной информации, то дают его неохотно. В основном, проверенным потребителям, закупающим ежегодно большие объемы ФС. Если Вам данную информацию дал новый поставщик, быстро и без дополнительных обязательств, то, скорее всего, данная информация нуждается в тщательной проверке. Часто подобные DMF содержат большое количество опечаток, начиная от схемы синтеза ФС, до «перепутывания» концентрации ацетонитрила в подвижной фазе метода определения содержания действующего вещества.

В случае, если при контроле субстанции специалисты ВГНКИ получат результат, выходящий за пределы спецификаций, субстанция подлежит уничтожению (статья 30-31 Приказа № 605). Обжалование возможно только в судебном порядке (статья 32, там же).

Компания Мегафарм заключила соглашения по качеству с производителями ФС, оформленные в соответствии с требованиями Европейского Медицинского Агентства и Комитета Активных Фармацевтических Ингредиентов. Документы, предоставленные производителями ФС проходят проверку специалистов компании, которые формируют из НД, состоящее из документов, необходимых для регистрации. Замечания по документам отправляют производителю ФС, который исправляет их или обосновывает. НД прошито и опечатано печатью ООО «Мегафарм». Каждое НД имеет уникальный номер (по аналогии с ГРЛС для медицинского применения), который можно использовать в качестве ссылки при запросе документов из Россельхознадзора, проведении арбитража и т.д. Данный подход значительно снижает риски производителя ГЛС при обеспечении своего предприятия качественными ФС по конкурентным ценам.

Компания Мегафарм помимо надлежащей логистики ФС, осуществляет большую работу по гармонизации методов контроля ФС — между производителем ФС, производителем ГЛС и Россельхознадзором. При этом все участники имеют уверенность, что методы полностью рабочие и корректно оформлены.

Директор по развитию компании «Мегафарм», к.б.н. Гавриков А. В.